Блог нейрохирурга

Хранитель генома. Белок р53

 В последние годы, пожалуй, ни один другой белок не изучался так интенсивно, как р53. За четверть века с момента его открытия р53 было посвящено более 40 тысяч научных работ, и их число неуклонно продолжает расти. Повышенное внимание к р53 определяется, прежде всего, ключевой ролью этого белка в защите от рака, наиболее волнующей общество болезни. Его биологическая роль заключается в обеспечении стабильности генома и генетической однородности клеток в целостном организме. Не случайно ген р53 часто характеризуют метафорически, как «страж генома», «ангел-хранитель», «ген совести клетки», а мутантный ген – как «падший ангел». Эти эпитеты хорошо отражают роль р53 в предотвращении болезней и драматизм событий, связанных с утратой его функций. 

В середине 20 века утвердилось представление о раке как о болезни генов, отвечающих за контроль деления клеток. При изучении вирусного канцерогенеза было сформулировано представление об онкогенах как регуляторных генах, изменение активности которых приводит к опухолевой трансформации клетки. С начала 90-х годов XX века было раскрыто множество фундаментальных механизмов, с помощью которых р53 снижает вероятность возникновения злокачественных заболеваний. Белковая молекула р53 обладает множеством функций, однако их характер позволяет утверждать, что р53 обеспечивает соблюдение интересов целостного организма, в том числе, ценой пожертвований интересами отдельной клетки.

Контролирующая функция р53 заключается в предотвращении отклонений и связанных с ними патологий, а ее недостаточность ведет к неизбежному развитию серьезных заболеваний. Кроме этого, многие уже развившиеся патологические процессы приводят к гиперактивности р53, что в свою очередь, может усугублять течение заболевания. Сейчас установлена роль повреждений функции гена р53 в развитии не только онкологических, но также и сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических заболеваний; так же обсуждается участие р53 в процессах старения организма. 

Благодаря активности р53 клеткам организма свойственно поведение, при котором ослабленные и поврежденные клетки “жертвуют” собой, не вступая в конкурентные взаимоотношения с окружающими более здоровыми клетками. В результате строгого соблюдения запрета на конкуренцию между клетками становится невозможным генетический отбор, который позволил бы выживать и давать потомство наиболее приспособленным к тому или иному условию мутантным вариантам клеток. Функция р53, таким образом, обеспечивает генетическую стабильность, генетическую однородность соматических клеток путем “надзора” за целостностью отдельных клеточных структур, за своевременностью и адекватностью тех или иных процессов в клетке. 

Очевидно, что любые внутриклеточные повреждения и отклонения должны либо исправляться, либо клетка должна прекратить существование, чтобы не дать генетически-измененное потомство. Под контролем р53 устанавливаются границы допустимых отклонений от оптимального уровня, предупреждая тем самым повреждения от вредоносных воздействий. Клетка, попавшая в неблагоприятные условия и получившая повреждения, должна либо ускорить процессы восстановления, либо лишиться способности к делению или даже погибнуть вследствие апоптоза. Судьба клетки определяется в зависимости от уровня и активности р53, что, в свою очередь, зависит от характера и интенсивности воздействия, а также от тканеспецифической настройки механизмов, регулирующих активность р53. 

За счет активности р53 происходит также тонкая регуляция таких процессов, как соотношение между гликолитическим и аэробным метаболизмом, активность антиоксидантных систем, обеспечение более или менее экономного расходования ресурсов в зависимости от доступности питательных веществ. Благодаря функции р53 отслеживаются, оцениваются и координируются практически все процессы внутри клетки, а сам р53 обеспечивает приоритет интересов организма над интересами отдельной клетки. 

Будучи центром контроля правильности выполнения генетических программ, р53 имеет отношение и к процессам старения организма. Старение следует отличать от сопутствующих позднему возрасту болезней. До сих пор неясно, является ли процесс старения организма непосредственно запрограммированным процессом, или он ускоряется после прекращения действия программ регенерации и репарации организма по достижении определенного возраста. Поэтому наследственность можно рассматривать как первый из факторов, определяющих продолжительность жизни, а вторым фактором, безусловно, является образ жизни. Наиболее обоснованным и достоверным представляется вывод о роли ограничения калорийности питания в увеличении продолжительности жизни.  Эволюционный смысл этого явления хорошо понятен – в условиях ограниченности пищевых ресурсов для сохранения вида требуется дожить до лучших времен. Наоборот, при избытке калорий интенсивная, со значительными энергетическими нагрузками, активным размножением, жизнь, полная стрессов и потрясений, как правило, бывает короче. При умеренном образе жизни активность гена р53 направлена как против риска возникновения рака, так и против преждевременного старения. 

Таким образом, утрата функции гена р53 наблюдается практически в каждом случае злокачественных заболеваний, а его недостаточность неминуемо приводит к развитию опухолей. Понимание функции белка р53 позволяет разрабатывать не только новые подходы к лечению онкологических заболеваний, но и определять стратегию профилактики множества болезней, включая меры по замедлению процессов старения.